Le cancer du côlon, un possible « coupable » découvert lorsque la chimio ne fonctionne pas

Avec 48 100 nouveaux cas enregistrés chaque annéele cancer colorectal est le deuxième type de cancer le plus fréquent dans notre pays et il est également deuxième dans le classement peu convoité des plus mortels, bien qu’il existe un moyen efficace de le diagnostiquer précocement et de sauver la vie : le dépistage (offert gratuitement en Italie à toutes les personnes entre 50 et 70 ans) avec le test Sof, pour rechercher du sang occulte dans les selles.

Cependant, sept Italiens sur dix ne réalisent pas le test qui leur permettrait d’éviter près de 90% des cas, étant donné que Les carcinomes colorectaux se développent à partir d’adénomes ou de polypes qui prennent des annéesen moyenne une dizaine, se transformer en formes malignes. Si elle est diagnostiquée à un stade précoce, lorsque la tumeur est petite, l’ablation chirurgicale peut suffire à guérir définitivement le patient.

Stratégies thérapeutiques actuelles

«Mais très souvent, la chimiothérapie est également prescrite, ce qui continue à avoir une valeur stratégique très importante – explique-t-il. Alberto Bardelli, directeur scientifique de l’IFOM (Fondation Institut d’Oncologie Moléculaire) —. Il peut être utilisé avant ou après l’opération, associé ou non à une radiothérapie. Malheureusement, tous les patients n’obtiennent pas les résultats souhaités et c’est l’un des plus grands défis de la recherche scientifique. comprendre ce qui aide les cellules cancéreuses à résister aux thérapies».

«De nombreux médicaments de chimiothérapie sont disponibles en clinique, dont certains partagent le même mécanisme qui consiste à endommager l’ADN des cellules tumorales, en l’émiettant morceau par morceau, jusqu’à ce que la tumeur reste sans « instructions » et régresse – continue Bardelli, professeur titulaire à l’Université. de Turin —. Mais il s’agit de médicaments qui peuvent également affecter les cellules normales, provoquant des effets secondaires pouvant empêcher la poursuite du traitement. De plus, tous les cancers intestinaux ne répondent pas dès le début au même médicament. Optimiser le choix thérapeutique pour maximiser le bénéfice clinique et réduire la toxicité la garantie est essentielle. Cependant, il n’existe actuellement pas encore de critères univoques pour choisir la bonne chimiothérapie pour le bon patient. »

Une nouvelle étude

Une équipe de chercheurs italiens, unis par une collaboration entre l’IFOM et le Département d’oncologie de l’Université de Turin et coordonnée par Bardelli, a trouvé un nouvelle stratégie de sélection du traitement des patients atteints d’un cancer colorectal, en adoptant un changement de perspective innovant. Plutôt que de se concentrer uniquement sur la tumeur pour prédire une éventuelle réponse à la chimiothérapie, les chercheurs ont étudié ce qui l’entoure, c’est-à-dire l’ensemble des bactéries qui peuplent l’intestin : ce qu’on appelle le microbiote. La nouvelle étude a été publiée dans la revue scientifique Cell Reports Medicine, grâce au soutien de la Fondation AIRC et à une subvention ERC de l’Union européenne.

Le microbiote et la colibactine

«Le microbiote représente un ensemble incroyable de micro-organismes qui vivent dans l’intestin – explique Bardelli -. Si tout le monde était une star, le microbiote serait 100 fois plus grand que la Voie lactée. Le microbiote remplit de nombreuses fonctions importantes et positives pour notre organisme, mais elles sont là certaines bactéries qui favorisent le développement du cancer. En particulier, on sait que certaines espèces d’Escherichia coli et d’autres bactéries intestinales sont capables de produire un toxine, appelée colibactine, qui s’est révélé enrichi dans une fraction des tumeurs colorectales. Cette toxine est capable de provoquer la transformation de cellules intestinales normales en cellules cancéreuses en induisant des mutations, c’est-à-dire des altérations de la séquence de leur ADN : la même cible que les médicaments de chimiothérapie couramment utilisés en clinique. Nous nous sommes donc demandé s’il pouvait y avoir une corrélation, c’est-à-dire si exposition à la toxine pourrait ainsi influencer la manière dont les tumeurs répondent au traitement. »

Simulation en laboratoire

«Nous avons eu l’idée d’aller au-delà de la seule étude des cellules tumorales pour comprendre comment elles peuvent être guidées par le micro-environnement qui les entoure, poursuit-il. Alberto Sogari, chercheur AIRC du Département d’oncologie de l’Université de Turin et premier auteur de l’étude —. Cela n’a pas été facile car ce changement d’approche nécessitait l’idée de nouveaux protocoles expérimentaux. Avec l’aide de microbiologistes du groupe du professeur David Lembo du Département des sciences cliniques et biologiques de l’Université de Turin, nous avons cultivé en laboratoire des cellules de cancer colorectal et des bactéries productrices de colibactine, simulant ainsi ce qui se passe dans l’intestin.

Les chercheurs ont utilisé à la fois des lignées cellulaires et des organoïdes, des modèles innovants dérivés de patients qui récapitulent la structure tridimensionnelle des tumeurs d’origine, et ont étudié l’impact fonctionnel de la colibactine sur les cellules avec technologies de séquençage et des analyses bioinformatiques de pointe.

Le « gym » des tumeurs

«Nous avons ainsi découvert que la colibactine fonctionne comme une sorte de « gymnase pour les tumeurs » — dit Sogari — : cette toxine entraîne les cellules tumorales supporter une charge constante de mutations de l’ADN, en s’y habituant. Ainsi, lorsque nous commençons un traitement avec un médicament de chimiothérapie doté d’un mécanisme similaire, largement utilisé en clinique, irinotécanla tumeur est déjà « entraînée » : en apprenant à tolérer les mutations provoquées par la colibactine, la tumeur apprend aussi à tolérer les dommages provoqués par la chimiothérapie, devenant ainsi résistante.

Choisissez le traitement le plus efficace

L’étude ouvre donc de nouvelles perspectives. En fait, les chercheurs ont observé que les tumeurs entraînées par la colibactine peuvent également répondre à d’autres approches de chimiothérapie qui agissent avec un mécanisme différent. La colibactine pourrait donc être la clé du choix de la stratégie thérapeutique appropriée pour cibler plus efficacement ces tumeurs. En tant que membre deoncologie de précision, il est de plus en plus important de stratifier les patients afin de personnaliser au maximum le traitement.

«Nos résultats montrent l’importance d’une approche intégrée à 360 degrés, qui s’intéresse à la tumeur et à ses environs, pour découvrir nde nouveaux biomarqueurs, c’est-à-dire de nouveaux critères de sélection du bon médicament pour le bon patient — conclut Bardelli —. À partir de nos résultats précliniques, nous avons commencé à analyser la présence de colibactine dans des échantillons cliniques de patients de l’hôpital Niguarda de Milan, en collaboration avec Salvatore Siena et Andrea Sartore-Bianchi, pour corréler la toxine à la réponse clinique aux médicaments. Nous avons déjà obtenu des premiers résultats encourageants. »

La prochaine étape des chercheurs est maintenant valider cette approche sur des cohortes plus grandes et plus représentatives des patients atteints d’un cancer du côlon.

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