Une étude réalisée par l'IRCCS Candiolo a identifié la raison pour laquelle ce cancer du sang, qui touche près de 6 000 personnes chaque année en Italie, parvient à échapper aux traitements actuels. Les résultats, publiés dans la revue Blood
La résistance du myélome multiple à la chimiothérapie dépend également de la « disparition » d'un gène spécifique dans les cellules tumorales qui deviennent ainsi « invisibles » pour le système immunitaire. C'est ce qu'a découvert une étude menée par l'Institut IRCCS de Candiolo (centre d'oncologie de la province de Turin) en collaboration avec le Dana Farber Cancer Institute de Boston, dont les résultats ont été publiés dans la revue scientifique Blood.
Le myélome multiple est un cancer du sang diagnostiqué chaque année chez environ 2 700 femmes et 3 000 hommes en Italie et provoqué par une reproduction excessive des plasmocytes dans la moelle osseuse. Il reste maladie difficile à guérir définitivement car il s'agit de rémissions temporaires suivies de rechutes chez la majorité des patients, mais grâce à l'arrivée de plusieurs nouveaux médicaments, la survie est prolongée de plusieurs années.
Thérapie actuelle
En fait, la plupart des personnes atteintes de myélome connaissent une récidive de la maladie après le premier traitement. À mesure que la maladie progresse, que des rechutes et des traitements surviennent, le myélome devient de plus en plus difficile à traiter.. « Le paradigme thérapeutique actuel pour le myélome multiple comprend une thérapie combinée pouvant inclure des agents immunomodulateurs, des inhibiteurs du protéasome, des corticostéroïdes et des anticorps monoclonaux anti-CD38 – explique-t-il. Annamaria Gullà, responsable du Laboratoire d'hématologie et d'immunologie translationnelle de Candiolo -. Cependant, de nombreux patients rechutent ou deviennent réfractaires à ces classes thérapeutiques. C'est pourquoi nos efforts se concentrent sur la recherche de nouvelles armes plus efficaces pour prolonger la réponse à long terme et améliorer la qualité de vie des patients. »
Les quatre médicaments fondamentaux inclus dans les soins standard sont un anticorps monoclonal anti CD38 (daratumumab), un inhibiteur du protéasome (bortézomib), un immunomodulateur (thalidomide) et un stéroïde (dexaméthasone). Ces médicaments ciblent différents mécanismes nécessaires à la survie des cellules tumorales
«Le médicament inhibiteur du protéasome bortézomib combat le myélome multiple à la fois directement, en affectant les cellules tumorales, et indirectement, en activant le système immunitaire et en provoquant la mort cellulaire dite immunogène – explique Gullà, premier auteur de la nouvelle recherche -. Là perte d'efficacité à long terme du médicament peut résulter de l'apparition de nouvelles formes de résistance au traitement, dans lesquelles le médicament n'est plus capable de stimuler le système immunitaire pour qu'il reconnaisse la tumeur. En raison de la perte de le gène GABARAP, en fait, le myélome multiple devient « invisible » pour la reconnaissance par le système immunitaire. »
J'étudie
L'équipe de l'IRCSS Candiolo a commencé par étudier le mécanisme d'action du médicament bortézomib, qui agit à la fois contre les cellules tumorales et en stimulant l'attaque du système immunitaire. «Grâce à une série d'analyses sur des modèles précliniques, nous avons démontré que les cellules tumorales mourantes, directement affectées par ce médicament de première intention, expriment à leur surface un protéine connue sous le nom de calréticuline – Gullà précise – qui rend la tumeur visible au système immunitaire qui peut l'attaquer. Mais la perte du gène GABARAP compromet l’exposition à la calréticuline, réduisant ainsi l’action du système immunitaire contre le cancer. » Ce n'est pas une coïncidence si un faible niveau d'expression de GABARAP a été indépendamment associé à un survie des patients plus courte avec un myélome multiple et une infiltration immunitaire réduite de la tumeur.
Les chercheurs de Candiolo ont également démontré que le la rapamycine, un médicament initialement utilisé dans les cas de transplantation d'organes, peut restaurer l'effet immunogène du bortézomib. «Nous pensons que l'utilisation combinée du bortézomib et de la rapamycine pourrait améliorer les résultats des patients atteints de myélome multiple, en cas de perte de GABARAP – conclut Gullà -. Nous avons donc identifié un candidat possible, un médicament déjà utilisé en clinique, à savoir la rapamycine, qui pourrait s'ajouter aux traitements actuellement utilisés chez les patients présentant de faibles taux de ce gène.
«Les résultats de ces travaux sont une nouvelle démonstration de notre engagement continu dans la recherche de nouvelles approches pour le traitement des tumeurs, même les plus difficiles à traiter, comme le myélome multiple – commente-t-il. Salvatore Nieddu, directeur général de l'IRCSS d'oncologie du Piémont à Candiolo -. Ce cancer du sang spécifique semble être capable de se défendre contre les médicaments actuellement utilisés grâce à divers mécanismes de résistance. Il est donc nécessaire de développer un arsenal de médicaments de plus en plus riche qui, combinés entre eux, peuvent réduire ou empêcher la tumeur de développer la capacité de résister aux traitements. »
